Versão em Português:

O Laboratório de Genética Experimental (LGEX) desenvolve pesquisas buscando a compreensão das bases moleculares da inflamação e câncer. Os nossos esforços estão concentrados na caracterização funcional da Pentraxina 3 (PTX3), um gene cuja expressão é estimulada pelas citocinas pro-inflamatórias TNF (Factor de Necrose Tumoral) e IL1B (Interleucina 1 beta) e por agonistas de receptores do tipo Toll (TLRs).

O gene PTX3 codifica para uma proteína de fase aguda que é sintetizada por células dendríticas, macrófagos, fibroblastos, células epiteliais e endoteliais nos sítios da inflamação. Esta característica faz com que PTX3 tenha uma ação rápida local e também tem apontado o valor desta proteína como marcador precoce de diversas desordens inflamatórias como infarto agudo do miocárdio dentre outras.

Estudos do nosso grupo utilizando camundongos geneticamente modificados que super expressam PTX3, mostraram que estes animais são mais resistentes à peritonite e ao choque séptico induzido por LPS. Além disso, a maior expressão de PTX3 aumenta a capacidade fagocítica e microbicida dos macrófagos. A nossa contribuição na área inclui ainda a primeira descrição do papel de PTX3 como uma opsonina e como um receptor solúvel de reconhecimento de padrões microbianos (PRR - Pathogen Recognition Receptor) importante na imunidade inata; a identificação de alguns dos ligantes desta proteína como o Zymosan, o fungo Paracoccidioides brasiliensis e a bactéria Klebsiela pneumoniae e a importância da interação de PTX3 no reconhecimento e eliminação de fungos que contém zymosan; a identificação de alguns dos genes modulados por PTX3 em macrófagos murinos e fibroblastos humanos (dentre eles genes envolvidos na imunidade inata, inflamação e remodelamento de tecidos); a demonstração do envolvimento de PTX3 na lesão pulmonar e intestinal provocada pela isquemia e reperfusão da artéria mesentérica superior, bem como na lesão pulmonar resultante do uso do ventilador mecânico (VILI). Recentemente descrevemos a expressão de PTX3 por células epiteliais intestinais e o seu possível envolvimento na patogênese da colite causada pela toxina A da bactéria Clostridium difficile, a principal causa da colite nosocomial associada ao uso de antibióticos. Vários estudos estão em andamento no LGEX visando investigar o papel de PTX3 na tumorigênese e a possível utilização desta proteína como um agente anti-tumoral para terapias multimodais.

English Version:

Scientific interests

The work of the Laboratory of Experimental Genetics (LGEX) is related to the understanding of the molecular basis of inflammation and cancer.Our efforts are concentrated on the functional characterization of Pentraxin 3 (PTX3), a gene whose expression is stimulated by the pro inflammatory cytokines TNF (Tumor Necrosis Factor) and IL1B (Interleukin 1 beta) and agonists of Toll-like receptors (TLRs).

The PTX3 gene encodes an acute phase protein that is synthesized by dendritic cells, macrophages, fibroblasts, epithelial and endothelial cells in the sites of inflammation in a local fast-acting fashion. This feature pointed out the value of this protein as an early marker of various inflammatory disorders such as acute myocardial infarction among others.

Studies from our group using genetically modified mice over expressing PTX3 showed that these animals are resistant to peritonitis and septic shock induced by LPS. Furthermore, increased expression of PTX3 increases the microbicidal and phagocytic capacity of macrophages. Our contribution in the area further includes the first description of PTX3 role as an opsonin and as a soluble Pathogen Recognition Receptor (PRR) non redundant in innate immune response; the identification of some of the ligands of this protein such as Zymosan, the fungi Paracoccidioides brasiliensis and the bacteria Klebsiella pneumoniae and the importance of PTX3 interaction in the recognition and elimination of fungi that contain zymosan; the identification of genes modulated by PTX3 in murine macrophages and human fibroblasts (including genes involved in innate immunity, inflammation and tissue remodeling); the demonstration of the involvement of PTX3 in lung and intestinal lesions caused by ischemia and reperfusion of the superior mesenteric artery, as well as in lung injury in consequence of the use of mechanical ventilation (VILI). We have recently described PTX3 expression by intestinal epithelial cells and its possible involvement in the pathogenesis of colitis caused by toxin A from Clostridium difficile bacteria, the main cause of nosocomial colitis associated with antibiotic use. Several studies are ongoing in LGEX in order to investigate the role of PTX3 in tumorigenesis and the potential use of this protein as an anti-tumor agent for multimodal therapies.